Krooninen kipu ja neuroinflammaatio – puuttuva pala?

Krooninen kipu ja neuroinflammaatio – puuttuva pala?

Kirjoittaja: Eetu Koivisto, osteopaatti

Mikrogliat ja neuroinflammaatio

Uutena ajatuksena kroonisen kivun ylläpitäjästä ja hermoston sensitisaation aiheuttajasta on neuroinflammaatio eli hidas matala-asteinen immunijärjestelmän aiheuttama tulehdus (Salter, 2010; Makoto, 2016; Albrecht, 2018). Tähän liittyy etenkin mikrogliasolujen hyperaktiviteetti, joka on ollut monen neurotieteilijän kipututkimuksen kohteena viimevuosina. Microgliasolujen rooli erilaisissa hermoston degeneratiivisissa sairauksissa on tunnettu jo kauan, mutta kroonisen kivun ja kipuherkkyyden aiheuttajana siitä on saatu lisää ymmärrystä uusien tutkimusten myötä.

Aluksi pieni briiffaus, mitä mikrogliat ovat. Microgliasolujen tehtävänä on poistaa hermokudokselta solujätteitä sekä erittää erilaisia viestiaineita, kuten sytokiineja. Sytokiinit ovat elimistön puolustusreaktioiden keskeisiä sääteleviä molekyylejä. Ne osallistuvat solujen välisten kommunikaatioon viestinviejinä. Immuunijärjestelmän kannalta tärkeimmät sytokiinit ovat interleukiinit (IL), interferonit (IFN), tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) ja solujen kasvutekijät (CSF). Sytokiineja on anti-inflammatorisia (tulehdusta vaimentavia) ja proinflammatorisia (tulehdusta lisääviä). Proinflammatoristen sytokiinien tuotanto lisääntyy tulehdusreaktioissa, jossa immuunipuolustus käynnistyy. Joskus näiden sytokiinien tuotannon säätely pettää ja proinflammatoristen sytokiinien eritys jää päälle.  Päälle jäänyt ylituotanto onkin useissa autoimmuunisairauksissa laukaisevana tekijänä. (Soinila, Kaste, Somer, 2007). Mikrogliasolujen hyperaktivaation tiedetään vaikuttavan MS-taudissa, Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa sekä monissa muissa neurodegeneroivissa sairauksissa (Mandrekar & Landreth 2010).

 

Microgliasolu
Mikrogliasolu (kuva)

 

Neuropaattinen kipu ja allodyna

Mikrogliasolujen hyperaktivaatiolla on merkittävä rooli myös neuropaattisessa kivussa, johon liittyy jonkin asteinen hermovamma tai hermojen toimintaa häiritsevä sairaus, kuten diabetes (Salter, 2010). Albrecht kumppaneineen (2018) pystyivät todentamaan ensimmäistä kertaa kroonisen iskiaksen taustalla olevan neuroinflammaatio selkäydin- ja hermojuuritasolla. Päälle jääneen immuunipuolustuksen tulehdusaineet tulehduttavat ja herkistävät hermokudoksen ja särky leviää hermoja pitkin kohti jalkaa. Tämä on merkittävä löytö, sillä mahdollinen täsmälääke anti-inflammatorisia sytokiineja tuottavien gliasolujen aktivoimiseksi voisi mahdollistaa ison askeleen eteenpäin kroonisen kivun hoidossa.

Neuropaattisissa tiloissa esiintyy usein myös allodyniaa eli herkistynyttä kiputuntoaistimusta – jokin normaalisti kivuton tuntemus tuntuu kipuna. Esimerkiksi kevyt ihon sively saattaa tuntua kivuliaalta. Tämä ilmiö voidaan selittää selkäytimen takajuuren hermosynapsin muutoksella, johon mikrogliasolut vaikuttavat. Takajuuri on lokeroitunut eri segmentteihin, joilla jokaisella on tehtävänä kuljettaa juuri tietyn tyyppistä aistia. Kipusegmenttiin yhdistyy kiputuntemus, toiseen yhdistyy kevyt kosketus, kolmanteen lämpö ja niin edelleen. Kevyen kosketuksen stimulusta kuljettavalla hermoradalla on oman vastaanottavan segmentin lisäksi myös toinen hermoreitti kipustimulusta vastaanottavaan segmenttiin. Tämä hermoreitin portti on normaalisti suljettuna inhibitoivilla välittäjäaineilla. Hermon tulehduksen tai vaurion syntyessä aktiivisten microgliasolujen tuottamat tulehdus-sytokiinit saavat tämän suljetun portin avautumaan, jolloin kevyen kosketuksen stimulus voi synaptoitua kipukanavaan ja aivot lopulta mieltävät tulevan informaation kipuna. Jos mikrogliasolujen toiminnassa on yliaktivaatioon johtava toimintahäiriö, se jättää portin auki, joka normaalisti sulkeutuisi tulehduksen lakattua.  (Makoto, 2016)

Sentraalinen sensitisaatio
Kevytkosketuksen ja kipusegmentin välisen portin aukeaminen (Kuva)

 

Fibromyalgia

Fibromyalgiaa pidettiin pitkään psyykkisenä oireiluna ja jonkinnäköisenä romukoppadiagnoosina Nykyään onneksi sen ymmärretään olevan todellinen sairaus, johon suhtaudutaan vakavasti. Fibromyalgia on yksi niistä klassisista sairauksista, jota selitetään sentraalinen sensitisaatio -käsitteellä (keskushermoston herkistymä). Keskushermoston voidaan ajatella olevan kuin äänivahvistin – jos vahvistimen nupit ovat käännetty ”kaakkoon”, niin se toistaa äänet moninkertaisina. Säätönupit tulisi virittää oikeisiin asentoihin, jotta meteli muuttuisi siedettäväksi. Fibromyalgian tyypillisiin oireisiin lukeutuvat paikkaa vaihtava särky, päänsäryt, uupuneisuus, ”aivosumu”, keskittymisvaikeudet, vatsaoireet ja katkonainen uni. Lihaksistossa havaitaan usein myös hyvin herkistyneitä kipupisteitä, joita triggerpisteiksikin kutsutaan. Myös koko kehon allodynia on tyypillistä, missä normaalisti kivuton painaminen ja lämpötilan muutokset aiheuttavat kipua. (Fleming et al. 2015) Fibromyalgiaa sairastavilla on havaittu myös ohuissa hermosäikeissä neuropaattisia muutoksia (Martínez-Lavín, 2018).

Aivotkaan eivät ole välttyneet muutoksilta fibropotilailla, sillä kuvantamismenetelmillä on saatu selville, että sairastuneiden aivojen valkeassa aineessa on selkeitä muutoksia verrattuna terveisiin verrokkeihin (Lieberman, 2014). Kroonisista jännityspäänsäryistä ja migreeneistä kärsivillä on myös löydetty samankaltaisia muutoksia. Tämä onkin mielenkiintoinen löydös, sillä aivojen valkea aine koostuu nimenomaan gliasoluista. Tämä ei ole vain sattumaa, sillä Albrecht kumppaneineen (2018) todistivat ensimmäistä kertaa fibromyalgiaa sairastavien aivoissa olevan myös mikrogliasolujen aiheuttama neuroinflammaatio eli hermoston tulehdustila. Tämä ohjaa tutkijoita selvittämään, voisiko gliamodulaatio-hoidot olla potientiaalinen fibromyalgian ja muiden samankaltaisten sentraalisen sensitisaation oreiden hoitomenetelmä.

Voiko neuroinflammaatiota hoitaa myös lääkkeettömästi?

Neurodynaaminen mobilisaatio ja neuroinflamaatio

Neurodynaamista mobilisaatiota eli hermokudoksen liikehoitoa on käytetty jo pitkään erilaisissa hermojen ärsytystiloissa, vammoissa tai pinteissä, joihin liittyy neurogeenistä kipua. Hermojen mobilisaatio on vähän kuin dynaamista venyttelyä, missä nivelkulmat ja asennot määritellään tarkkaan, niin että tensio kohdistuisi tiettyyn hermoon. Mobilisaatiota voi antaa terapeutin toimesta ”passiivisena hoitona” tai ohjeistuksella omatoimisesti ”aktiivisena hoitona”. Hermoa venyttämällä tai liu’uttamalla eri mobilisaatioliikkeillä saadaan nostettua hetkellisesti hermokudoksen intraneuraalista painetta. Useilla mobilisaatiotoistoilla saadaan hermosta pumpattua ja puristettua hermoturvotusta aiheuttamaa neuroinflamaationestettä liikkeelle (Coppieters, 2008; Brown, 2011). Hermomobilisoinnin on osoitettu olevan toimiva hoito tietyissä hermoperäisissä ongelmissa (Scrimshaw, 1976; Walsh, 2005; Ellis, 2008; Wolny, 2018).

 

Neurodynaaminen mobilisaatio
Medianus-hermon mobilisaatio tensioner-tekniikalla (Kuva)

 

Neuromobilisaation neurofysiologisista vaikutuksista on myös mielenkiintoisia alustavia tutkimuksia, joissa rottien vaurioituneiden hermojen mobilisaatiohoidolla on saatu vaikutettua mikrogliasolujen aktivaation laskuun ja tulehdusta aiheuttavien sytokiinimäärien vähenemiseen. Rotilla havaittiin neuropaattisen kivun ja allodynian vähentyneen aktiivisen neuromobilisaatiohoidon jälkeen. (Santos, 2012; Giardini, 2017). Mikrogliasolujen dynamiikka saattaa olla merkittävä mekanismi neuromobilisaatiossa, mikä selittää sen analgeettisia vaikutuksia. Pitäisikö meidän puhua oikeastaan neuroimmuunijärjestelmän mobilisaatiosta? Tutkimuksissa (Torres et al. 2015), jossa tutki neuromobilisaation vaikutusta fibromyalgiaa sairastavien oireisiin. He totesivat aktiivisen, pari kertaa viikossa toteutetun neurodynaamisen mobilisaation vähentävän merkittävästi kipua ja uupuneisuutta ja parantavan yleistä toimintakykyä sekä tietenkin neurodynamiikkaa. Ferragut-Garcías kumppaneineen (2017) puolestaan tutkivat neuraalisen mobilisaation vaikutusta tensionaaliseen päänsärkyyn. Manuaalisella hoidolla, johon lisättiin neurodynaaminen mobilisaatio, oli merkittävästi muita vertailuryhmiä tehokkaampaa hoitoa. Nämä vaikutukset saattavat selittyä rottakokeissa havaittujen microgliasolujen dynamiikan muutoksilla. neuromobilisaation vaikutusta on myös tutkittu peukalon tyvinivelen artroosikipuun (Villafane et al. 2012). Tutkimuksessa todettiin säännöllisen aktiivisen neuromobilisaation lisäävän peukalon puristusvoimaa ja paineensietokynnystä sekä vähentävän särkyä merkittävästi, verrattuna kontrolliryhmiin. Tämä rohkaisee ajattelemaan, että kroonisen artroosikivun mekanismit ovat pitkälti keskushermostoperäistä kipuherkistymää.

Aerobinen liikunta

Aerobinen liikunta, kuten juoksu, kävely tai uinti, voivat auttaa monia fibromyalgian oireita. Bidonden 2017 tehdyssä tutkimuksessa analysoitiin aerobisen liikunnan vaikutuksia fibromyalgian hoidossa. Se osoitti, että aerobinen liikunta voi parantaa elämänlaatua, jäykkyyttä ja kipua sekä parantaa lihasten toimintaa. Yhtenä vaikutuksen selittävänä mekanismina voi olla gliasolujen hyperaktiviteetin lasku. Almeida kumppaneineen tutkivat aerobisen harjoittelut neurofysiologisia vaikutuksia neuropaattisesta kivusta kärsivillä hiirillä. He huomasivat säännöllisen aerobisen harjoittelun vähentäneen gliasolujen hyperaktiviteettia ja tätä myötä sytokiinien määrän laskun. Aerobinen liikunta on tehokas tapa hidastaa myös vanhenemista sen inflammaatiota pysäyttävän vaikutuksen ansiosta, sillä vanheneminen on tarkalleen ottaen solujen oxidatiivisen stressin aiheuttamaa matala-asteista solutason tulehdusta, johon liittyvät pro-inflammatoriset sytokiinit. (Woods, 2012).

Tai Chi, jooga ja hengitysharjoitukset

Thai Chi on Kiinan perinnetaistelulaji, jota nykyään pidetään lähinnä kuntoa ja mieltä kohottavana harjoitteluna, joka sisältää venytyksiä ja hitaita liikkeitä. Thai Chin liikkeet muistuttavat erittäin paljon neurodynaamisia mobilisaatioharjotteita, joihin on yhdistetty hengitys, liikkeiden rauhallisuus, harmonisuus ja kehotietoisuus. Vuonna 2018 tehdyssä Wangin tutkimuksessa todettiin Yang-tyylisen Tai Chin olevan ehkä jopa hyödyllisempää fibromyalgian oireiden hoitamisessa kuin aerobinen liikunta. Tutkimukseen osallistujat saivat eniten apua, kun he osallistuivat harjoituksiin säännöllisesti kaksi kertaa viikossa 24 viikon ajan. Myös joogan ja hengitysharjoittelun on havaittu vähentävän pro-inflamatoristen merkkiaineiden ja stressihormonien määrää verenkierrossa (Lim& Cherong, 2015; Twal, 2016).

Tai Chi
Tai Chi -harjoittelua (Kuva)

Lähteet

Alban Latremoliere and Clifford J. Woolf. Central Sensitization: A Generator of Pain Hypersensitivity by Central Neural Plasticity. 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2750819/

Albrecht DS. 2018. Neuroinflammation of the spinal cord and nerve roots in chronic radicular pain patients. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29419657

Albrecht DS. 2018. Brain glial activation in fibromyalgia – A multi-site positron emission tomography investigation https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159118302423

Almeida C. Et al. 2015. Exercise therapy normalizes BDNF upregulation and glial hyperactivity in a mouse model of neuropathic pain. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25687543

Bidonde J. 2017. Aerobic exercise training for adults with fibromyalgia https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012700/full

Brown, C.L. et al. 2011. The effects of neurodynamic mobilization on fluid dispersion within the tibial nerve at the ankle: an unembalmed cadaveric study. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172954/

Chronic Inflammation (Inflammaging) and Its Potential Contribution to Age-Associated Diseases  https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/69/Suppl_1/S4/587037

Coppieters MW. 2008. Do ’sliders’ slide and ’tensioners’ tension? An analysis of neurodynamic techniques and considerations regarding their application. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17398140

Ellis R. Et al. 2008. Neural Mobilization: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials with an Analysis of Therapeutic Efficacy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2565076/

Fleming K, M.D. and Mary M. Volcheck, R.N. Central Sensitization Syndrome and the Initial Evaluation of a Patient with Fibromyalgia: A Review. 2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4422459/

Ferragut-Garcías A. 2017. Effectiveness of a Treatment Involving Soft Tissue Techniques and/or Neural Mobilization Techniques in the Management of Tension-Type Headache: A Randomized Controlled Trial https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27623523

Giardini A et al. 2017. Neural Mobilization Treatment Decreases Glial Cells and Brain-Derived Neurotrophic Factor Expression in the Central Nervous System in Rats with Neuropathic Pain Induced by CCI in Rats. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380850/

Kosek, E.  Et al. 2016. Do we need a third mechanistic descriptor for chronic pain states? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26835783

Lieberman G. 2014. White matter involvement in chronic musculoskeletal pain. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4254784/

Lim & Cheong. 2015. Regular Yoga Practice Improves Antioxidant Status, Immune Function, and Stress Hormone Releases in Young Healthy People: A Randomized, Double-Blind, Controlled Pilot Study. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26181573

Makoto Tsuda. 2016. Microglia in the spinal cord and neuropathic pain. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4718109/

Mandrekar S. Landreth G. 2010. Microglia and inflammation in alzheimer’s disease https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3653290/

Martínez-Lavín M. 2018. Fibromyalgia and small fiber neuropathy: the plot thickens! https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30238382

Santos F. 2012. Neural mobilization reverses behavioral and cellular changes that characterize neuropathic pain in rats https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3495676/

Salter M. 2010. Microglia-neuronal signalling in neuropathic pain hypersensitivity 2.0 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3589562/

Soinila, Kaste, Somer. 2007. Neurologia. Duodecim

Torres JR. 2015. Results of an Active Neurodynamic Mobilization Program in Patients With Fibromyalgia Syndrome: A Randomized Controlled Trial. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26143052

Twal W. 2016. Yogic breathing when compared to attention control reduces the levels of pro-inflammatory biomarkers in saliva: a pilot randomized controlled trial https://bmccomplementalternmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12906-016-1286-7

Villafane JH et al. 2012. Radial nerve mobilization decreases pain sensitivity and improves motor performance in patients with thumb carpometacarpal osteoarthritis: a randomized controlled trial. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22218138

Watkins LR. 2003. Glial proinflammatory cytokines mediate exaggerated pain states: implications for clinical pain. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12617561

Wolny, T. 2018. Neurodynamic Techniques Versus ”Sham” Therapy in the Treatment of Carpal Tunnel Syndrome: A Randomized Placebo-Controlled Trial. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29307812

Woods J. Exercise, Inflammation and Aging. 2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3320801/

Wang C. 2018. Effect of tai chi versus aerobic exercise for fibromyalgia: comparative effectiveness randomized controlled trial https://www.bmj.com/content/360/bmj.k851.full