Toiminnallinen neurologinen lähestyminen pitkäaikaisen kivun hoidossa osa 3.

Toiminnallinen neurologinen lähestyminen pitkäaikaisen kivun hoidossa osa 3.

Kirjoittaja: Eetu Koivisto, osteopaatti

Tämä on kolmas osa tätä kirjoitusteemaa. Tässä osassa tarkastelun alla ovat edellisessä osassa mainittujen hermoston toiminnallisten muutosten vaikuttavat tekijät. Vahva ensimmäisen ja toisen osan lukusuositus ennen tätä osaa!

Mitkä tekijät voivat aiheuttavat hermoston nosiplastisia muutoksia?

HPA-akselin kehittyminen ja toiminta aikuisiässä

Evolutiivisesta näkökulmasta stressin kokemisella on merkittävä rooli selviytymisen kannalta. Ympäristön luomat stressorit opettavat elämisen kannalta oleellisia pelisääntöjä. HPA-akseli (Hypotalamus-aivolisäke-adrenaliini-akseli) on oleellisin stressijärjestelmän komponentti, joka huolehtii omalta osaltaan kehon endogrinologisesta homeostaasista. HPA-akselin keskeinen hormoni on hypotalamuksen erittämä kortikotripiinin vapauttajahormoni (CRF), jonka tuotanto vapauttaa aivolisäkkeen ja munuaisen kuorikerroksen kautta lopulta kortisoli-stressihormonia. CRF-hormonin liiallinen tuotanto on yhdistetty krooniseen kipuun sekä masennukseen, nimittäin sen tiedetään aktivoivan voimakkaasti amygdalaa (osana pelon ja kivun käsittelyä) ja heikentää nucleus accumbessin toimintaa (dopaminerginen ”palkitsemiskeskus”) [1]. Kaiken kaikkiaan kroonisella stressillä vaikuttaisi olevan roolinsa kroonisessa kivussa sekä matala-asteisessa tulehduksessa [2&3]

Perinataalisessa (syntymän aikoihin), postnataalisessa (syntymän jälkeen) sekä neonataalisessa (keskosaikainen <37 raskausviikot) vaiheessa lapsi on erityisen altis ympäristön vaikutteille. Vastasyntyneeseen kohdistuva ylimääräinen stressi (kipu, infektiot, sosiaalinen ympäristö), voi moduloida HPA-akselin kehitystä vääristyneeseen suuntaan, joka saattaa johtaa autonomisen hermoston toiminnallisiin muutoksiin. Tämä voi lisätä riskiä aikuisiän ahdistushäiriöön, masennukseen, pakko-oireiseen häiriöön ja sentraaliseen sensitisaatioon. Joten aikuisuudessa koetun kroonisen kivun mekanismit voivat saada alkunsa jo varhain lapsuudesta [4].

Neonataalisuuden eli keskosuuden ( <37 raskausviikot) tiedetään olevan altistava tekijä muun muassa aikuisiän krooniselle kivulle. Varhainen syntyminen tuo mukanaan paljon ylimääräisiä stressoreita, joihin alikehittynyt hermosto ei ole vielä valmis. [5] Keskosille joudutaan suorittamaan rutiininomaisesti hyvin epämiellyttäviä ja kivuliaita toimenpiteitä, kuten pistoksia, kanyyliasennuksia, teippien poistoja, silmätutkimuksia ja nenämahaletkujen asennuksia.

Postnataalivaiheessa eli syntymän jälkeen ensimmäisten elinvuosien aikana koettu stressi, esimerkiksi henkinen tai fyysinen väkivalta, hyväksikäyttö, heikko äidin vuorovaikutussuhde, muut stressaavat ympäristötekijät tai infektiot voivat aiheuttaa pitkäkantoisia vaikutuksia ihmisen stressi-, kipu-, immuuni- ja hormonisäätelyjärjestelmiin, joka voi ilmetä kroonisena kipuna, sentraalisena sensitisaationa sekä psykososiaalisina vaikeuksina [6-9]. Esimerkiksi fibromyalgiasta kärsivillä on raportoitu olevan verrokkiryhmää enemmän lapsuudenajan traumoja tai muita merkittäviä edellä mainittuja stressitekijöitä [7&10], mutta kuitenkaan kaikilla fibromyalgiasta kärsivillä ei voida todeta mitään traumaattista kokemusta.

HPA-akselin, keskushermoston ja immuunijärjestelmän vuoropuhelu nosiseptiivisessa sensitisaatiossa. Kuva: Zouikr et al. 2016.

Hermostoon kohdistuvat vammat

Yleinen käsitys hermovaurioperäisestä kivusta on tietenkin neuropaattinen kipu, jota esiintyy esimerkiksi hermopinteissä, neuralgioissa, polyneuropatioissa, selkäydinvaurioissa tai aivoinfarktien jälkitiloissa. Neuropatioissa kipu ei rajoitu pelkästään vaurioituneen hermon alueeseen, vaan koko sensomotoriseen hermoverkostoon. Nimittäin unilateraalisissa neuropaattisissa kiputiloissa nähdään usein bilateraalisia sensorisia muutoksia ja laskevien kipuratojen muuttunutta toimintaa (CPM-mekanismi). [11]

Hermovauriosta kärsivät eivät kuitenkaan aina kehitä neuropaattista kipuoireistoa. Hermovauriopotilaista noin 5%:lle kehittyy hermovauriokipu, mutta selkeitä altistavia syitä neuropaattiselle kivulle ei edelleenkään tunneta tarkoin. Näiden muutosten keskeisinä tekijöinä kuitenkin pidetään geeniperimää sekä keskushermoston mikrogliasolujen muuttunutta toimintaa, joka vaikuttaa kipuherkkyyteen, sekä hermojen regeneraatioon [12-15]. Ääreishermoston ja keskushermoston vuoropuhelu on myös neuropatioissa tärkeä tiedostaa – mitä tapahtuu ääreishermostossa, peilautuu keskushermostoon ja vice versa.

Yleisin neurologinen trauma on kuitenkin aivotärähdys eli lievä aivovamma. Suomessa traumaattisen aivovamman saa vuosittain 15 000 -20 000 ihmistä, joista lieviä aivovammoja on 90% [16]. Tyypillisesti aivotärähdyksiin ei kuitenkaan liity neuropaattista kipua, mutta voimakkaiden kiihtyvyysvoimien aikaansaamat nopeat aivokudoksen tai tarkemmin ottaen hermosoluverkkojen venytykset näyttäisivät olevan omiaan kehittämään laaja-alaisia neuroplastisia muutoksia, jotka voivat ilmetä esimerkiksi sentraalisena sensitisaationa ja tähän liittyvinä eri oirekuvina. [17]

Lievät aivovammat voivat aiheuttaa pitkittyneitä jälkioireita, kuten kroonista kipua, uupumusta, huimausta, näköhäiriöitä, keskittymisvaikeuksia, oppimisvaikeuksia, masentuneisuutta ja uniongelmia. Jälkioireita voi esiintyä jopa joka toisella aivotärähdyksen saaneista. Oireet voivat ilmetä pian aivotärähdyksen jälkeen tai useiden kuukausien päästä erinäisten triggereiden seurauksena. Pitkittyneistä lievän aivovamman kipuoireista yleisin on päänsärky, mutta usealla kipu voi levitä niskahartiaseudulle, selkään sekä raajoihin, ilman TULE-kudosperäistä syytä. Kun tarkastellaan lievän aivovamman aiheuttamia pitkittyneen kivun mekanismeja, kyseessä ei ole kuitenkaan suoranaisesti hermoston kudosvaurio, joka voitaisiin todeta aivokuvantamisella. [17&18]

Kroonisista jälkioireista kärsivillä on havaittu matalampi yleinen painekipukynnys ja heikompi CPM-mekanismi, sekä muuttunut nousevien fasilitoivien ratojen toiminta, jotka kielivät sentraalisesta sensitisaatiosta. Tätä puoltaa myös toiminnalliset kuvantamistutkimukset, joissa on havaittu aivojen PAG-alueen ja substantia nigra -alueen heikentynyttä toimintaa, joiden tiedetään vaikuttavan kivun kontrolliin. Niin kuin kaikissa edellä mainituissa sentraalisen sensitisaation aiheuttajissa, myös lievissä aivovauriossa on nähtävissä keskushermostoon liittyvää tulehdusta – neuroinflammaatiota, joka on keskeinen tekijä hermosolujen hypersensitiivisyydessä ja toisaalta kipua hillitsevien hermoratojen heikentyneessä toiminnassa. [17]

Suoliston mikrobiomi

Suoliston terveys ja sen mikrobiomi eli bakteerikanta on ollut viime vuosina kuumana puheenaiheena terveydenalalla. Sen yhteyttä on tutkittu muun muassa Alzheimeriin, metabolisiin häiriöihin, masennukseen, autismiin ja ADHD-oireisiin [19-23]. Tutkimukset ovat levinneet myös kiputieteen kentälle – suoliston terveydellä nimittäin saattaa olla roolinsa myös kroonisen kivun ja sentraalisen tai perifeerisen sensitisaation kehittymisessä. Tutkimusnäyttö suoliston mikrobiomin ja kroonisen kivun välillä on vielä vähäistä ja rajoittuu valtaosin koe-eläintutkimuksiin, mutta se kuitenkin tuo esille tarpeellisen tutkimuskohteen kokonaisvaltaisen kivunhoidon kannalta.  [24&25]

Suoliston puhutaan olevan ihmisen toiset ”aivot”, joilla on kaksisuuntainen kommunikaatioväylä yläkerran aivojen kanssa. Tätä kaksisuuntaista kommunikaatiota kutsutaan mikrobiomi-suolisto-aivo-akseliksi, jossa kulkee immunologisia, neuraalisia ja hormonaalisia signaaleja. Tämä akseli säätelee monien eri järjestelmien (aivojen, rauhasten, immuunisolujen ja suoliston) homeostaasia. Homeostaasin kannalta suolistossa tulisi vallita tasapainoinen bakteerikanta.

Suoliston nukkaan kolonisoituu valtavia määrä bakteereja, niin terveyttä edistäviä kuin terveyttä horjuttavia. Suoliston bakteerit tuottavat meille paljon erilaisia välttämättömiä entsyymejä ja välittäjäaineita, jotka kulkeutuvat hermostoomme verenkierron sekä vagus-hermon kautta. Liialliset määrät yksipuolisia bakteerikantoja voivat olla homeostaasin kannalta haitallisia. Bakteerikantoihin vaikuttaa ruokavalio, uni, ympäristö, fyysinen aktiivisuus ja lääkkeet, mutta myös suolisto-aivo-akselin toinen pää eli keskushermosto. Esimerkiksi HPA-akselin kautta liiallinen kortisolin ja adrenaliinin erittyminen vaikuttavat negatiivisesti suoliston mikrobiomin monimuotoisuuteen vahvistamalla haitallisten bakteerien asemaa, jota kutsutaan dysbioosiksi [26]. Emotionaaliset ja hormonaaliset toiminnat voivat siis vaikuttaa myös suolistomme toimintaan. Onko se oikeastaan mikään ihme – jokainen varmasti on kuullut, kuinka jännitys tuntuu perhosina vatsassa tai että jotkut stressaavat vatsallaan? Saman stressivasteen aiheuttaa myös huonosti nukuttu yö, jonka hermostolliset vaikutukset voidaan havaita myös suoliston mikrobiomissa. Tutkimuksissa on myös osoitettu, että traumaattinen aivovaurio voi aiheuttaa nopeaa suoliston seinämän solukon tuhoutumista, sekä autonomisen hermoston toiminnan muutoksia, jotka lisäävät suoliston läpäisevyyttä ja voivat kehittää vuotavan suolen oireyhtymän [27].

Mikrobiomi-suolisto-aivo-akselin rooli infalmmaatiossa. Kuva: Ran et al. 2019.

Haitalliset bakteerit tuottavat metabolisina tuotoksina erilaisia entsyymejä, jotka saattavat aktivoida suoliston immuunisoluja. Immuunisolut puolestaan erittävät verenkiertoon sekä neuraalisiin reitteihin pro-inflammatorisia sytokiineja, jotka voivat kulkeutua perifeeriseen ja sentraaliseen hermostoon. Hermostossa edellä mainitut neurotransmitterit stimuloivat muun muassa mikrogliasoluja ja astrosyyttejä, jotka voivat provosoida neuroinflammatorisia prosesseja, jotka liittyvät usein synapsitoiminnan herkistyneeseen toimintaan. Perifeerisessä hermostossa neuroinflammatorinen reaktio voi aiheuttaa samankaltaisen reaktion dorsaalisten juuriganglioiden hermosoluissa, joka puolestaan voi aiheuttaa nosiseptiivisen herkkyyden ääreishermostossa [25]. Minerbi kumppaneineen [28] tutkivat fibromyalgiasta kärsivien suoliston mikrobikantaa ja havaitsivat poikkeuksellisia bakteerikantoja verrattuna terveisiin. Tästä ei kuitenkaan voi vetää vielä johtopäätöksiä, aiheuttaako muuttunut mikrobikanta osaltaan fibromyalgian oireita vai aiheuttaako fibromyalgiaan liittyvät muut tekijät mikrobikannan muutoksia.

Se mitä syömme ja jätämme syömättä, vaikuttavat luonnollisesti yleiseen terveyteemme ja myös hermostomme toimintakykyyn sopeutua kudosvaurioihin, paranemisprosesseihin ja kivunsäätelyyn [29-32]. Epäterveellinen ruokavalio yhdistettynä passiivisiin elämäntapoihin poikii ison liudan terveysongelmia – korkea verenpaine, korkea kolesteroli, korkea verensokeri ja nämä johtavat diabetekseen sydän- ja verenkiertosairauksiin, ynnä muihin sairauksiin. Nämä terveysongelmat voivat vaikuttaa suoraan hermosolujen aineenvaihduntaan ja tätä kautta hermoston kivunsäätelyjärjestelmien toimintaan sekä kykyyn adaptoitua kudosvaurioiden jälkeisiin paranemisprosesseihin.

UNI

Moni ihminen nukkuu vuorokaudesta liian vähän. Osa heistä ei edes tiedosta sitä tosiasiaa, että kärsii pitkittyneestä univajeesta, nimittäin he usein tuntevat olonsa kohtalaisen hyväksi. Toisaalta univaje heikentää kogntiivisia toimintoja, kuten harkintakykyä. Univaje voi johtua huonoista tottumuksista, työrytmistä, priorisoimisesta tai yksinkertaisesti vain tietämättömyydestä, mihin kaikkeen elämän osa-alueeseen univajaus voi vaikuttaa. Osalla ihmisistä ongelmana voi olla ikävä unihäiriö – ei vain saa nukahdettua, vaikka haluaisi nukkua. Kivun näkökulmasta unen puutteen vaikutukset näkyvät selkeästi. Jo yhden unettoman yön jälkeen terveilläkin ihmisillä voidaan havaita kohonnutta hyperalgesiaa ja ahdistusta [33-35]. Ottaen huomioon, että monella pitkittyneestä kivuista kärsivillä on uniongelmia, joko ennen kipuja tai kipujen aiheuttamana. Noin 50% kroonisesta kivusta ja 46% kroonisesta alaselkäkivusta kärsivistä raportoi uniongelmista [36-37]. Kuinka paljon uniongelmat voivatkaan siis ylläpitää kipukierrettä ja kivunsäätelyjärjestelmän herkkyyttä monen kivuista kärsivän kohdalla?

Miksi sitten univajaus ajaa hermoston reagoimaan herkemmin nosiseptiiviseen ärsykkeeseen? Yksi tekijä lienee univajeen aiheuttama mikrogliasolujen reagoiminen. Syvän unen aikana aivojen sopukat huuhdellaan glymfaattisella huuhtelulla kaikista metaboliiteista. Kun ei nuku, huuhteluakaan ei tapahdu, ainakaan samoissa määrin. Metaboliitit alkavat häiritä hermosolujen toimintaa, johon mikrogliat puuttuvat. Tämä aiheuttaa tulehdusreaktion, joka nähdään lisääntyneenä sytokiinien (IL-6), prostaglandiinien määränä sekä kohonneena oksidatiivisena stressinä [38-41]. Kuten jo kirjoituksen toisessa osassa mainitsin, tämä immunologinen vaste on omiaan kehittämään sentraalista sensitisaatiota. Toisaalta univaje aiheuttaa myös hormonaalisia muutoksia, jotka voivat altistaa herkemmälle kivun prosessoinnille ja suuremmalle emotionaaliselle tuskalle.

Kaikki kietoutuvat yhteen

Lukemattomien toisiinsa kietoutuneiden neuro-immuno-endokriinisten ja kognitiivis -emotionaalisten tekijöiden tiedetään moduloivan kipua. Näkemättä metsää puilta missaamme todella helposti kokonaiskuvan kivunhoidossa. Toisaalta voidaan pohtia, mikä edes on oleellista kokonaiskuvassa, kun puhutaan kivunhoidosta? Mihin asioihin tulisi ensisijaisesti pyrkiä vaikuttamaan, mihin asioihin yksilö pystyy itse vaikuttamaan ja mihin asioihin terapeutilla on mahdollisuuksia vaikuttaa? Blogisarjan neljännessä osassa pyöritelläänkin terapeutin työkaluja vaikuttaa kroonistuvaan kipuun.

Lähteet:

  1. Takahashi et al. 2019. Tonic suppression of the mesolimbic dopaminergic system by enhanced corticotropin-releasing factor signaling within the bed nucleus of the stria terminalis in chronic pain model rats
  2. Abdallah, 2017. Chronic Pain and Chronic Stress: Two Sides of the Same Coin?
  3. Rohleder, 2019. Stress and inflammation – The need to address the gap in the transition between acute and chronic stress effects
  4. Zouikr et al. 2016. Early life programming of pain: focus on neuroimmune to endocrine communication.
  5. Krunau, 2013. Neonatal Pain in Very Preterm Infants: Long-Term Effects on Brain, Neurodevelopment and Pain Reactivity
  6. Burke et al. 2016. Psychological stress in early life as a predisposing factor for the development of chronic pain: Clinical and preclinical evidence and neurobiological mechanisms.
  7. Imbierowicz, 2003. Childhood adversities in patients with fibromyalgia and somatoform pain disorder
  8. Torpy, DJ, Papanicolaou, DA, Lotsikas, AJ, Wilder, RL, Chrousos, GP, Pillemer, SR Responses of the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis to interleukin-6: A pilot study in fibromyalgia.
  9. Tesarz et al. 2016
  10. Bellatio, 2012. Fibromyalgia Syndrome: Etiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment
  11. Arendt-Nielsen et al. 2018. Assessment and manifestation of central sensitization across different chronic pain conditions
  12. Haanpää. Neuropaattiset kivut, päänsäryt ja kasvokivut; Kipu, Duodecim 2018.
  13. Salter M. 2010. Microglia-neuronal signalling in neuropathic pain hypersensitivity 2.0
  14. Makoto Tsuda. 2016. Microglia in the spinal cord and neuropathic pain
  15. Albrecht DS. 2018. Neuroinflammation of the spinal cord and nerve roots in chronic radicular pain patients.
  16. Aivovammaliitto.fi/aivovammat
  17. Irvine & Clarck. 2018. chronic pain after traumatic brain injury: pathophysiology and pain mechanism.
  18. Grandhi et al. 2018. A Review of Chronic Pain and Cognitive, Mood, and Motor Dysfunction Following Mild Traumatic Brain Injury: Complex, Comorbid, and/or Overlapping Conditions?
  19. Dapke et al. 2019. The gut microbiome and metabolic syndrome
  20. Bostanciklioglu, 2019 The role of gut microbiota in pathogenesis of Alzheimer’s disease
  21. Valles-Colomer et al. 2019. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression
  22. Mingui Xu et al. 2019. Association Between Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis
  23. Ming et al. 2018. A Gut Feeling: A Hypothesis of the Role of the Microbiome in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorders.
  24. Rea et al. 2019. Pain Bugs: Gut Microbiota and Pain Disorders
  25. Ran et al. 2019. Pain regulation by gut microbiota: molecular mechanisms and therapeutic potential
  26. Werbner et al. 2019. Social-Stress-Responsive Microbiota Induces Stimulation of Self-Reactive Effector T Helper Cells
  27. Zhu et al. 2018. A Review of Traumatic Brain Injury and the Gut Microbiome: Insights into Novel Mechanisms of Secondary Brain Injury and Promising Targets for Neuroprotection
  28. Minerbi et al. 2019. Altered microbiome composition in individuals with fibromyalgia.
  29. Sergi et al. 2020. Potential relationship between dietary long-chain saturated fatty acids and hypothalamic dysfunction in obesity
  30. Shaito et al. 2020. Western diet aggravates neuronal insult in post-traumatic brain injury: Proposed pathways for interplay
  31. Bjorklund et al. 2019. Does diet play a role in reducing nociception related to inflammation and chronic pain?
  32. Holton et al. 2009. Potential dietary links to central sensitization in fibromyalgia: past reports and future directions
  33. Onen et al. 2001. The effects of total sleep deprivation, selective sleep interruption and sleep recovery on pain tolerance thresholds in healthy subjects.
  34. Schuh-Hofer et al. 2013. One night of total sleep deprivation promotes a state of generalized hyperalgesia: a surrogate pain model to study the relationship of insomnia and pain.
  35. Krause et al. 2019. The pain of sleep loss: a brain characterization in humans
  36. Sleep Foundation: Sleep in America Poll 2015
  37. Kelly et al. 2011. The association between chronic low back pain and sleep: a systematic review
  38. Haack, 2009. Activation of the prostaglandin system in response to sleep loss in healthy humans: potential mediator of increased spontaneous pain.
  39. Haack, 2007. Elevated inflammatory markers in response to prolonged sleep restriction are associated with increased pain experience in healthy volunteers.
  40. Mullington, 2010. Sleep loss and inflammation
  41. Wisor, 2011. Cerebral microglia mediate sleep/wake and neuroinflammatory effects of methamphetamine.